時(shí)間(jiān):2019-04-11 08:56 來(lái)源:未知
項目意義:乳腺癌是嚴重威脅女性生(shēng)命健康的重大(dà)疾病之一,在所有(yǒu)女性腫瘤中居于首位。侵襲和(hé)轉移是臨床上(shàng)乳腺癌治療的難點之一。雖然臨床上(shàng)可(kě)以綜合使用手術(shù)治療、放射治療、化療和(hé)中醫(yī)治療等手段來(lái)抑制(zhì)腫瘤的生(shēng)長,特别是近年來(lái)發展起來(lái)的小(xiǎo)分子靶向治療藥物,大(dà)大(dà)提高(gāo)和(hé)延長了患者的生(shēng)存期,但(dàn)是迄今對于乳腺癌的轉移仍然缺少(shǎo)有(yǒu)效的治療手段。臨床上(shàng)使用的治療藥物如紫杉醇、吡柔吡星和(hé)順鉑等仍然存在較大(dà)的毒副作(zuò)用,而小(xiǎo)分子靶向藥物如如伊馬替尼、吉非替尼和(hé)貝伐單抗等具有(yǒu)較好的臨床效果,但(dàn)是單一靶向治療藥物效果有(yǒu)限,往往需要與其他抗腫瘤藥物聯用,并且這些(xiē)小(xiǎo)分子靶向藥物很(hěn)快表現出耐藥性,因此研制(zhì)新的抗乳腺癌藥物,特别是抗乳腺癌轉移藥物,闡明(míng)其作(zuò)用機制(zhì),具有(yǒu)重要的理(lǐ)論研究價值和(hé)臨床應用前景。
項目主要研究內(nèi)容:
(1) RAP09的制(zhì)備和(hé)質量标準的草拟
[科學問題] 前期研究中我們應用可(kě)控微波輔助合成技(jì)術(shù)制(zhì)備得(de)到芳烴钌化合物RAP09,并采用正交實驗方法得(de)到RAP09的最優制(zhì)備工藝。本項目拟在此基礎上(shàng)對RAP09工藝的穩定性進行(xíng)驗證,并草拟RAP09的質量标準。
[解決方案] 采用可(kě)控微波輔助合成技(jì)術(shù)制(zhì)備足夠數(shù)量的RAP09,為(wèi)進一步的動物實驗準備樣品。采用質譜、核磁和(hé)元素分析等對RAP09的結構進行(xíng)表征;并采用電(diàn)子吸收光譜、高(gāo)效液相建立質量标準。
(2) RAP09的體(tǐ)內(nèi)藥效學研究
[科學問題] 我們前期研究證實RAP09能夠選擇性抑制(zhì)MDA-MB-231高(gāo)侵襲性乳腺癌細胞的增殖,并能夠抑制(zhì)乳腺癌細胞的侵襲和(hé)轉移,将有(yǒu)可(kě)能發展成為(wèi)以c-Myc為(wèi)靶點的雙功能抗乳腺癌小(xiǎo)分子靶向藥物,在此基礎上(shàng)進一步對其體(tǐ)內(nèi)抗乳腺癌活性和(hé)抗乳腺癌轉移能力進行(xíng)評價,對于藥物的臨床具有(yǒu)重要意義和(hé)參考價值。
[解決方案] 以順鉑為(wèi)陽性對照,采用裸鼠動物模型,對RAP09的體(tǐ)內(nèi)抗種乳腺癌和(hé)乳腺癌肺部轉移進行(xíng)評價。
(3) RAP09的安全性評價
[科學問題] 安全性是藥物能夠進入臨床的關鍵。我們前期研究證實RAP09對小(xiǎo)鼠的急性毒性遠大(dà)于其治療濃度,并對斑馬魚胚胎發育無明(míng)顯毒性,将有(yǒu)可(kě)能發展成為(wèi)低(dī)毒性的抗乳腺癌藥物,本項目拟對此做(zuò)進一步的确證。
[解決方案] 以順鉑為(wèi)陽性對照,采用BALB/c小(xiǎo)鼠為(wèi)動物模型,評價RAP09對小(xiǎo)鼠急性毒性,以SD大(dà)鼠為(wèi)動物模型,對RAP09的累積毒性進行(xíng)評價。
(4) RAP09的藥代動力學評價
[科學問題] 藥代動力學是藥物能否進入臨床的又一個(gè)關鍵。我們前期研究結果表明(míng)小(xiǎo)鼠給藥後2小(xiǎo)時(shí),RAP09在脾髒中的分布達到峰值;給藥6小(xiǎo)時(shí)後在膽汁中的分布達到峰值,給藥後12小(xiǎo)時(shí),在肝髒中的分布達到峰值,給藥後48小(xiǎo)時(shí),RAP09被在小(xiǎo)鼠體(tǐ)內(nèi)清除,本項目拟進一步對RAP09的藥代動力學性質進行(xíng)系統綜合評價。
[解決方案] 以SD大(dà)鼠為(wèi)動物模型,尾靜脈給藥後,對藥物的血藥濃度、分布、排洩、與血漿蛋白結合以及對藥物代謝酶的影(yǐng)響進行(xíng)評價。